John Lyon commence sa carrière dans les années 1960 en chantant et en jouant de l'harmonica avec divers groupes de R&B de la côte du New Jersey. Son amour pour le blues de Chicago lui vaut le sobriquet de Southside Johnny. À cette époque, l'artiste se lie d'amitié avec les jeunes loups Bruce Springsteen et Steve Van Zandt. Ce dernier fait partie de la première mouture des Asbury Jukes, assemblée en 1974. Profitant du succès remporté par Springsteen et son E Street Band en 1975, Southside Johnny décroche un contrat de disques chez Epic et lance I Don't Want to Go Home en 1976. Depuis lors, le groupe persiste et signe au mépris des modes. Ses prestations live énergiques continuent d'attirer un public fervent. Pills and Ammo voit le jour en 2010.