Suivant l'exemple de son grand-père, Joe, et de son père, Papa John, Joey DeFrancesco  devient musicien professionnel. Il adopte l'orgue Hammond B3, instrument de prédilection de son paternel. À la fin de ses études secondaires, il est recruté par Miles Davis, qui l'amène en tournée. Le musicien n'a pas 20 ans lorsqu'il signe son premier contrat de disque. Son opus initial, All of Me, paraît en 1989. En plus d'accumuler les collaborations - entre autres avec l'organiste Jimmy Smith -, DeFrancesco enregistre régulièrement à son nom durant les années 1990 et 2000. Pour All in the Family (1998), il fait équipe avec Papa John. Avec Singin' and Swingin' (2001), il révèle ses talents de crooner. Sur Finger Poppin (2009), il rend hommage à Horace Silver. Wonderful! Wonderful! sort en 2012.