Mike Stern apprend tout d'abord le piano avant de se tourner sérieusement vers la guitare à 12 ans. Dix ans plus tard, tout juste fraîchement sorti du Berklee College of Music de Boston, il entreprend sa carrière professionnelle en se joignant à la formation Blood, Sweat and Tears. La consécration arrive peu de temps après quand Miles Davis l'invite à se joindre à lui en tournée et en studio, où le jeune musicien à la chance de jouer aux côtés de David Sanborn, Michael Brecker et Jaco Pastorius. En 1985, au sommet de son art en 1985, il lance Neesh, un premier album en tant que leader. En 2007, il prend part à la prestigieuse série Invitation du Festival. Deux ans plus tard paraît Big Neighborhood, opus enregistré avec Esperanza Spalding, Steve Vai et Randy Brecker.